綜述：細胞膜仿生納米生物醫藥新技術Cell Membrane Coating Technology: A Promising Strategy for Biomedical ApplicationsYao Liu錛 Jingshan Luo錛 Xiaojia Chen錛 Wei Liu*錛 Tongkai Chen*Nano-Micro Lett.(2019)11:100https://doi.org/10.1007/s40820-019-0330-9本文亮點1 本文綜述了近年來細胞膜包裹納米粒在藥物遞送、腫瘤治療、血管疾病、免疫調節、解毒等方面的應用進展。2 本文收集了近十年來與該技術相關的專利申請，全面討論了該技術未來的挑戰和發展趨勢。3 細胞膜包裹納米粒的獨特性質使其成為生物醫學應用中一種有非常有發展前途的策略，並將為人類健康做出突出貢獻。內容簡介廣州中醫藥大學陳桐楷課題組和武漢大學劉威課題組合作，對近十年來細胞膜仿生技術的研究進展進行了全面的總結和討論。碩士研究生劉瑤為論文的第一作者。細胞膜仿生技術是一種仿生復制細胞膜特性的方法，將天然細胞膜特性與人工內芯材料的特性結合起來，從而大大提高生物相容性，同時在體內實現長效循環和靶向遞送。盡管細胞膜包裹的納米粒具有明顯的優勢，但在其應用于臨床之前還有很多工作要探索。在這篇綜述中，作者首先對細胞膜仿生技術的理論進行了全面概述，總結了現有的制備和表征技術。接下來，重點介紹了各種細胞膜類型的功能和應用。此外，作者整理了用于細胞膜仿生技術的模型藥物，並回顧了過去十年來與該技術相關的專利申請。最後，作者對這項技術的未來挑戰和趨勢進行了展望，以期對細胞膜仿生技術的未來發展提供一個全面的概述。研究背景納米粒子已經在疾病的診斷和治療領域得到了廣泛的研究，在藥物遞送、光熱療法、診斷成像和光動力療法等方面具有潛在的應用空間。目前，聚乙二醇被廣泛用作修飾納米粒表面的金標準方法，用于逃避網狀內皮系統的清除。然而，最近的研究表明，經聚乙二醇修飾的納米藥物，

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在持續給藥後被肝髒迅速清除，這種現象被稱為“加速血液清除”。因此，大量研究工作致力于研發更適合體內藥物遞送的仿生納米系統。其中，納米粒生物功能化最突出的技術就是細胞膜仿生技術。細胞膜仿生技術是一種簡單的自上而下的方法，利用細胞膜作為載體，在不考慮內核納米材料特性的情況下，促進核內納米粒在體內的長循環和靶向遞送。圖文導讀I 細胞膜仿生技術的理論基礎細胞膜包裹的納米粒融合了原細胞和內核納米粒的優點。這種細胞膜仿生技術的起源可以追溯到2011年，張良方課題組首次報道了這項技術，他的團隊採取自上而下的策略，利用完整的細胞膜包裹納米粒。與合成的“隱形”顆粒相比，被紅細胞膜包裹的納米顆粒在小鼠體內的半衰期更長，在循環中的滯留時間長達72小時。所制備的納米顆粒既具有納米載體本身的理化性質，又具有天然細胞的生物學性質。細胞膜實現免疫逃避不是通過躲避來完成的，而是穿上敵人的軍裝，膜蛋白相當于它們的通行證，使得它們能在體內大方自由地運送。常規的細胞膜包裹納米粒的制備可分為三個關鍵步驟：膜提取、內核納米載體的制備和融合（圖1），

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每一個步驟都是納米粒功能化的關鍵。圖1 通過物理共擠出方法進行細胞膜包裹。通過低滲處理、反復凍融或超聲波破壞獲得合適的細胞膜後，與合成的納米粒通過多孔聚碳酸酯膜共擠壓。制備後，需要對細胞膜包裹納米粒的表征包括對其理化和生物學特性的表征，以確認細胞膜已成功地塗覆在納米粒表面。細胞膜包裹的成功與否取決于納米粒的大小、表面電荷和蛋白質組成（圖2）。圖1 細胞膜包裹納米粒的表征。(a)顯示核-殼的結構TEM圖像。(b) 血小板膜衍生載體包裹硅顆粒的掃描電鏡圖像。(c) 平均粒徑大小和Zeta電位。(d)通過Western Blotting 驗證的特征性膜蛋白的保留。(e)SDS-PAGE蛋白分析。II 細胞膜仿生技術應用于藥物遞送紅細胞膜是生物源性的，在某些情況下，它們有可能取代聚乙二醇並克服藥物自身的限制。目前，大量的研究集中在紅細胞膜包裹的納米粒上，並定期開發出越來越智能的納米粒子。與紅細胞相比，血小板更適合于靶向損傷組織和腫瘤部位。血小板膜包裹的納米粒具有持久的體內循環和靶向性，是一種理想的給藥途徑。因此，這種方法為血管疾病的治療提供了新的機會，包括心瓣再狹窄（圖3）和動脈粥樣硬化。鑑于白細胞有許多不同的亞型，白細胞包裹的納米粒可用于一系列不同的靶向藥物傳遞應用，而無需進行重大修飾。癌細胞膜可以實現同源腫瘤靶向性的手段，可以有效地靶向體內的腫瘤。圖2 利用血小板膜包裹納米粒實現靶向遞送多西紫杉醇治療心瓣再狹窄。III 細胞膜仿生技術應用于腫瘤治療光治療是主動腫瘤治療研究的一個主要領域，紅細胞膜長循環特性在這一背景下具有很大的價值。血小板的粘附特性為克服光敏劑和光熱轉換材料在光治療中分布不均的局限性提供了解決方法。光熱治療依賴于熱損傷誘導癌細胞死亡，而這種損傷後的反饋可以促進血小板的被動靶向性，

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導致其額外的募集和光熱效應的增強。白細胞包裹的納米粒被證明是非常適合光治療的理想粒子，可提高體內活性光敏劑/光熱化合物的生物相容性和靶向性。已經開發出的幾種用于光治療的癌細胞膜包裹納米粒子能夠有效地靶向同源腫瘤，以傳遞光敏劑/光熱化合物，並且與化療或腫瘤飢餓策略相結合，能夠達到顯著的抗腫瘤效果（圖4）。圖3 癌細胞膜包裹的納米粒在光動力治療中的抗腫瘤效果。IV 細胞膜仿生技術應用于免疫調節中性粒細胞作為外週血中最豐富的白細胞，對炎症信號有天然趨化的作用，在化療或放療中起著關鍵作用。癌細胞膜提供了一系列腫瘤相關抗原，以刺激腫瘤特異性免疫應答。研究表明，將疫苗佐劑包在癌細胞膜中是一種有效的提高抗癌免疫的方法，為腫瘤免疫治療提供了巨大的空間。圖4 中性粒細胞膜包裹的載藥納米粒改善關節炎小鼠模型的關節破壞。V 細胞膜仿生技術應用于解毒某些外毒素和內毒素化合物能夠結合特定的細胞表面分子，這種性質可以被用于解毒。細胞膜包覆的納米粒在體內作為毒素誘餌，吸收破壞毒素，減少毒素對正常細胞的侵襲。目前，細胞膜包裹的納米粒已被應用于中和特定細菌毒素的新策略。VI 展望天然細胞膜的獨特性質，包括其延長循環時間、免疫逃逸、粘附和同源靶向性的能力，為細胞膜仿生技術在納米醫學領域的新應用打開了大門。該技術中使用的細胞膜類型包括紅細胞膜、血小板膜、白細胞膜、癌細胞膜、幹細胞膜、β細胞膜、成纖維細胞膜及其雜化膜。這些細胞膜包裹的納米粒已被證明可以實現有效的藥物遞送、腫瘤治療、免疫調節和解毒。雜化細胞膜的出現使得各種細胞膜類型的特性得以融合，這種策略在過去兩年中得到了廣泛的應用。然而，目前與細胞膜仿生技術相關的研究還存在局限性。為了開發多功能智能細胞膜包裹納米粒，不可避免地需要對膜進行某些修飾，同時可能會產生一定的副作用。過量使用免疫細胞膜包裹的納米粒可能通過與免疫系統的相互作用誘發或加重炎症，從而可能導致病理介質的釋放。雖然細胞膜仿生技術尚未實現全面的臨床實施，但其明顯的優勢和豐富的細胞膜來源為其工業化生產提供了堅實的基礎。作者相信，在不久的將來，細胞膜包裹納米粒的研究和開發將為人類健康做出不可估量的貢獻。作者簡介陳桐楷(本文通訊作者)廣州中醫藥大學 副教授，碩士生導師主要研究領域納米藥物治療腫瘤和腦部疾病主要研究成果近年來，已在Advanced DrugDelivery Reviews錛 Journal of Controlled Release錛 ACS Applied Materials &Interfaces錛 Molecular Pharmaceutics等國際權威期刊上發表SCI論文20餘篇。Email: chentongkai@gzucm.edu.cn劉威(本文通訊作者)武漢大學 教授，博士生導師主要研究領域納米藥物治療腫瘤和循環腫瘤細胞分析主要研究成果近年來，已在Advanced Materials錛 Advanced Functional Materials錛 Advanced Healthcare Materials錛 ACS Nano錛 Nano Letters等國際權威期刊上發表SCI論文50餘篇。Email: wliu@whu.edu.cn撰稿：原文作者編輯：《納微快報》編輯部關于我們 Nano-Micro Letters 是上海交通大學主辦的英文學術期刊，主要報道納米/微米尺度相關的最新高水平科研成果與評論文章及快訊，在 Springer 開放獲取（open-access）出版。可免費獲取全文，歡迎關注和投稿。E-mail：editorial_office@nmletters.orgTel：86-21-34207624各維時空矢算從3維空間發展到4維時空，對客觀世界逐步全面科學的認識由本人博文“各維矢量的矢量運算，及各相應的各種力矢量”http://blog.sciencenet.cn/blog-226-1209537.html 新華網發展論壇2019年12月10日21時14到23分推導、分析，已知：經典物理學，按“絕對時間概念”，認為：一切物理量都只是3維“空間”的矢量，“時間”與參考系無關，只是各維空間分量的參變量。3維空間矢量的各次時間導數仍然是3維空間矢量。3維空間的偏分矢對3維空間[1線矢]的叉乘是與其正交的3維空間[1*線矢] ([1線矢]與[1*線矢]彼此正交)。3維空間的偏分矢對3維空間[1線矢]的點乘是[標量]。因而，3維空間矢量的運算就只有3維空間[1線矢]和[標量]。對于電中性、帶正或負電荷，的2類粒子，分別得出它們的各種物理矢量。因為，

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各種粒子的引力勢都是[標量]、帶電粒子的電勢是3維空間的[1線矢]，3維空間的偏分[1線矢]分別與它們矢算，就都得到力量綱的[1線矢]，分別為：引力f(3)引[1線矢]、電力f(3)電[1線矢]及磁力f(3)磁[1*線矢]，因引力系數k很小，對于帶電粒子，

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引力與電力或磁力，相比，就都可忽略不計。已導出經典物理學，從星體運動到蘋果落地，的引力問題，以及聯系到，電、磁、核、認識到有電中性、帶正或負電荷，的2種粒子，雖然也了解一些 光、聲，的特性，但尚不清楚它們的基本性質。邁克爾遜光學實驗表明：3維空間矢量牽引運動必然的伽利略變換，不成立，引起經典物理學的危機。由狹義相對論，打破“絕對時間”觀念，採用增加與各空間分量正交的時軸分量，iCt，

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(i是虛數符，(-1)^(1/2)，c是所在介質的光速，t是經歷的時間)的時空位置矢量，

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“閩可夫斯基矢量”，表達物體的時空位置，就很好地符合實驗，解決了問題 (實際上，閩可夫斯基矢量，只是適用于時軸由光傳送的情況，而對于時軸由聲傳送的情況，就應將光速的c，更換為聲速的a*)。 並表明：3維空間矢量和矢算的結果，只是4維時空矢量和矢算在3維空間，其速度，v(3)/(c或a*)，可以忽略的近似。 由4維時空位置矢推導4維時空動量矢，得出靜止質量m0與運動質量m，的重要概念，和 m=m0/(1- v(3)/(c或a*))^(1/2)，

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的關系式，按質量必為有限值，得到 m0=0的條件：v(3)/(c或a*)=1，而推導出：光子、聲子的靜止質量m0必=0，而認識到：電中性、帶正或負電荷，是m0不=0的2種粒子，光子、聲子是m0=0的2種粒子。而光子、聲子的運動質量=0/0，就只能分別由其能量和速度表達為：m光=E光/c^2、m聲=E聲/ a*^2。 進而，由光能在真空中傳送，就以其在真空中的速度為c0，在均勻狀態介質中的光速c就=c0乘介質折射率，n光，聲子不能在真空中傳送，就以其在標準狀態大氣中的速度為a*0錛 在均勻狀態介質中的聲速a*就=a*0乘介質折射率，n聲。 任何粒子的3維空間速度都遠小于所在介質的光速。但粒子的3維空間速度卻可大于所在介質的聲速，當粒子的3維空間速度v(3)=Ma*，M為正整數，稱為“馬赫數”，其時空動量成為超音速動量：p(4超) [1線矢]=m0a*(i [0基矢]+M[(3)基矢])/{1-M)^2}^(1/2)，p(4超) =m0a*{ (M^2-1)/(1-M)^2}^(1/2)，顯著地大于p(4)，而且，M愈大愈顯著，這正是產生爆轟波、聲爆，等的緣由，而在近似真空的太空中，因無聲子才可免除。 由4維時空力矢量作功：dw(4)=f(4)[1線矢]點乘dr(4)[1線矢]從r(4)1[1線矢]到r(4)2[1線矢]的積分。其3維空間部分，得到: E(3)(光或聲) =m(c或a*)^2，

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(此處m是運動質量)對于3維空間靜止(v(3)=0)的粒子：E(3)(光或聲)=m0(c或a*)^2， (此處m0是靜止質量)其時軸部分錛得到: E(0)(光或聲)=-m(c或a*)^2=-E(3)(光或聲)，即：內勢能的增加=動能的減少。(此處m是粒子的運動質量)當3維空間速度趨于零，3維空間的動能也趨于零，

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即得到：E(0)(光或聲)=-m0(c或a*)^2。(此處m0是粒子的靜止質量)即：E(光或聲)=E(0)(光或聲)-E(3)(光或聲)(即m0不=0粒子躍遷的2能級之差)=h頻率(光或聲)(于是，聯系到：大量m0不=0粒子躍遷，集體表現，或大量光子與聲子，時空相宇統計，的頻率)，由4維時空矢算，就得到：包括光子與聲子，在內的。各種粒子，的各種4維時空的基本特性。現有理論，尚無4維時空矢量產生高次多維矢量的矢算，不能得到客觀存在的各高次多維矢量的各種特性。只是彌補這個嚴重缺陷，才分別得到各高次多維矢量的，相應的各種特性。對于6維以上的各力，包括電中性或帶電粒子，各相應的引力都完全可以忽略不計，因此，只有3維空間電中性粒子才有不可忽略的引力。f(6自旋)[3線矢]實際上是3維空間彼此正交的的運動力與離心力，之和，表明：它們是電中性粒子時空自旋運動的，6維的，統一特性。f(6電磁)[3線矢] 實際上是3維空間彼此正交的的電力與磁力，之和，表明：它們是帶電粒子時空自旋運動的，6維的，統一特性。 f(6自旋)[3線矢]、f(6電磁)[3線矢]，都可表達為：r(6)[2線矢]={r0rj[0j基矢]+rkrl[kl基矢]錛jkl=123循環求和}， p(6)[2線矢]=mdr(6)[2線矢]/dt， f(6運動)[2線矢]= dp(6)[2線矢]/dt，對于6維矢量由m0不=0的粒子相應的動量，導出：[((v2r3+r2v3)(r2+tv2)(r3+tv3))^2+((v3r1+r3v1)(r3+tv3)(r1+tv1))^2+((v1r2+r1v2)(r1+tv1)(r2+tv2))^2]/((r1+tv1)(r2+tv2)(r3+tv3))^2=(c或a*)^2，是使m0=0，應滿足的條件。對于12維矢量由m0不=0的粒子相應的動量，導出：使m0=0，應滿足的條件。f(3強自旋)[22錛1線矢]、f(3強電磁)[22錛1線矢]、f(3弱自旋)[22.1線矢]、f(3弱電磁)[22.1線矢]，的位置矢、力矢，都可分別表達為：r(12)[22錛1線矢]={rkl錛lj錛0 [kl錛lj錛0基矢] +rkl錛jk錛0 [kl錛jk錛0基矢]+rkl錛kl錛0 [kl錛kl錛0基矢]+r0k錛0l錛j [0k錛0l錛j基矢]錛jkl=123循環求和}，p(12)[22錛1線矢]=mdr(12)[22錛1線矢]/dt，f(12運動)[22錛1線矢]=dp(12)[22錛1線矢]/dt，類似地，由各高維時空多線力矢作功，分別得到各相應的E(光或聲)=m0不=0粒子躍遷的2能級之差=h乘(大量m0不=0粒子躍遷，集體表現，或大量光子與聲子，時空相宇統計，的頻率)，由以上可見，只要知道，各維的時空位置矢量，導出相應的動量矢量，得出靜止質量與運動質量的關系式，就能由時空矢算導出確定相應的各種物理矢量和標量，這為各維矢量由各應的位置矢量和動量矢量組成相宇，按大量粒子的幾率特性進行統計，創造了條件。各維的位置矢和力矢，結合物質元包晶格特性，還形成相應的拉伸、切變，的彈、塑性，

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的力，和相應的應力、應變。對于3維的[(22錛22)1線矢]由m0不=0的粒子相應的動量：p(3新)[(22錛22)1線矢]=md{(rkrl錛rjrk)(rkrl錛rjrk)r0[(kl錛lj)(kl錛jk)0基矢]錛jkl=123循環求和}/dt，也導出使m0=0，應滿足相應的條件。f(3新)[(22錛22)1線矢]=dp(3新)[(22錛22)1線矢]/dt， 也得到這類的4種力，和相應的運動力，必然是現有實驗時而報道可能存在，又都不能肯定的第5種力。 而且，時空矢算表明：只有以上各維的矢量和力矢量，不可能有更多次、高維的矢量和力矢量。，